Thành Phố Vàng Đã Mất kể lại câu chuyện có thật về nhà thám hiểm người Anh, Percy Fawcett, người đã thám hiểm tới Amazon vào thế kỷ 20 và phát hiện ra một nền văn minh tiên tiến chưa từng được biết tới. Tuy bị các nhà khoa học lúc bấy giờ chế nhạo vì cho rằng người dân bản địa tại đây là "những người hoang dã" nhưng Percy Fawcett vẫn quyết tâm tìm ra sự thật. Với sự động viên và hỗ trợ hết mình từ người vợ tận tụy (Sienna Miller) và con trai (Tom Holland) cùng cộng sự của mình (Robert Pattinson). Percy bắt đầu cuộc hành trình và mất tích vào năm 1925.