Liệu tình dục có hủy hoại mối quan hệ hoàn hảo giữa một người đàn ông và một phụ nữ? đó là những gì Harry (Billy Crystal) và Sally (Meg Ryan) tranh luận trong chuyến đi của họ từ Chicago đến New York. Và mười một năm sau đó, họ vẫn không tìm được câu trả lời. Hai người bạn tốt nhất này có chấp nhận rằng họ có ý nghĩa với nhau hay không, họ sẽ tiếp tục phủ nhận sự hấp dẫn đã tồn tại kể từ giây phút đầu tiên Khi Harry gặp Sally?